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近年來，全球多肽藥物市場規(guī)模持續(xù)快速增長，在多種疾病領域展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，然而，現(xiàn)有的合成體系仍面臨著副反應控制難、手性純度難以維持等關鍵技術瓶頸。作為構建酰胺鍵的核心試劑，其性能直接影響成鍵效率、產(chǎn)物純度和收率，因而，多肽合成試劑的創(chuàng)新開發(fā)備受關注。
在眾多縮合試劑中，HATU等離子型縮合試劑因其高反應活性和出色的消旋抑制能力而被廣泛使用。但此類試劑含有高能雜原子鍵（如N-N, N-O鍵），存在熱穩(wěn)定性差和潛在安全風險，鑒于此，Kunishima團隊開發(fā)了一種新型縮合試劑2-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽，簡稱DMT-TU。
DMT-TU創(chuàng)新地結合了四甲基脲結構的高反應活性和DMTMM中的三嗪結構的易離去特性（結構見圖1），同時具備了高反應活性和抑制消旋能力，該分子內(nèi)不含高能雜原子鍵，提升了穩(wěn)定性，而且實驗表明，其在冰箱中儲存一年仍保持穩(wěn)定。
圖1 DMT-TU結構式
另外，通過差示掃描量熱法（DSC）對DMT-TU與其他縮合試劑的熱性能進行評估，其中，最低起始分解溫度T0和總釋放熱量Q的數(shù)據(jù)如下：
由表可知，DMT-TU的分解溫度與HATU相當，但其總釋放熱量明顯低于縮合試劑，表明其在使用和儲存過程中具有更高的安全性。
DMT-TU的作用機制如下：羧酸在堿的作用下與DMT-TU反應生成O-?；愲澹缓笤撝虚g體與三嗪酸鹽或者羧酸鹽進一步反應形成相應的三嗪酯或羧酸酐，最后氨解得到酰胺化合物。
圖2 DMT-TU的作用機制
1. 高效的偶聯(lián)能力
DMT-TU可以高效的構建酰胺鍵，適用于芳香和脂肪族底物，反應收率普遍在80%以上（詳見圖），其中以苯丙酸為模型底物與苯胺/二乙胺反應，使用DMT-TU收率均超過90%，而在相同條件下使用DMTMM，對應的酰胺收率分別為73%和68%，由此可見，DMT-TU表現(xiàn)出更優(yōu)異的的反應活性。
圖3 DMT-TU促進的縮合反應
2. 出色的消旋抑制性能
除了高反應活性，優(yōu)秀的縮合試劑還需具備較強的消旋抑制能力。在針對易消旋的氨基酸底物的對比試驗中，DMT-TU展現(xiàn)了出色的消旋抑制能力，比HATU、HBTU等傳統(tǒng)試劑具有更低的消旋化比例（見圖4）。
圖4
綜上，新型縮合試劑DMT-TU通過巧妙的分子設計實現(xiàn)了高活性與高安全性的結合，是一種潛在的工業(yè)化縮合試劑，同時也為多肽合成技術的進一步發(fā)展提供了新的思路，具有重要的科研與應用價值。
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參考文獻：
[1] Mizushima, G.; Fujita, H.; Kunishima, M. Development of a Triazinyluronium-Based Dehydrative Condensing Reagent with No Heteroatomic Bonds[J]. J. Org. Chem. 2024, 89, 18660?18664.
