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酯鍵和酰胺鍵的構建是有機合成中兩類重要的反應，其廣泛存在于藥物活性分子、天然產物和生物大分子中。然而，傳統(tǒng)縮合試劑存在效率低，穩(wěn)定性和安全性差等問題。其中，DMAP因其價廉易得、反應性高而被廣泛用于?；D移反應的催化劑或助劑，其通過形成一種高活性的N-?；拎ぶ虚g體，從而提高縮合反應效率。通常情況下，DMAP常與脫水試劑聯(lián)合使用，且現(xiàn)有含DMAP的縮合體系存在反應時間長，產率偏低的局限。
鑒于此，Kunishima團隊開發(fā)了一種新型含DMAP結構的縮合試劑ATD-DMAP（結構見圖1）。該試劑具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，可穩(wěn)定存在6個月以上，其通過原位生成DMAP，并作為縮合試劑的離去基團，能在短時間內高效促進羧酸和醇的酯化反應和羧酸與胺的酰胺化反應，并以高收率得到目標化合物。
圖1 ATD-DMAP的結構
ATD-DMAP作為一種新型多功能的高效縮合試劑，不僅可促進酯化和酰胺化反應，還表現(xiàn)出很強的消旋抑制能力。
在二氯甲烷為反應介質，N-甲基嗎啉（NMM）為堿，ATD-DMAP可在室溫下于10分鐘內高效促進酯化反應的發(fā)生，收率最高可達98%。該試劑適用于多種羧酸和醇的組合，具有良好的底物適用性（圖2）。
圖2 ATD-DMAP用于酯化反應
對于手性底物，ATD-DMAP能夠定量地生成相應的手性產物，具有很好的消旋抑制能力（圖3）。
圖3 ATD-DMAP用于手性底物的酯化反應
此外，該試劑對堿和溶劑具有良好的兼容性：有機堿效果要優(yōu)于無機堿，在乙腈，四氫呋喃，乙酸乙酯等常見溶劑中均可實現(xiàn)高收率且無明顯損失。
ATD-DMAP同樣適用于羧酸和胺的酰胺化反應，無論芳香族、脂肪族還是α，β-不飽和羧酸均能以優(yōu)異的收率轉化為相應的酰胺產物（圖4）。
圖4 ATD-DMAP用于酰胺化反應
不僅如此，ATD-DMAP同樣可以用于合成多肽，收率高，且核磁顯示無消旋化產物（圖5），進一步證實了其能有效抑制消旋化產物的生成。
圖5 ATD-DMAP用于多肽合成
雖然ATD-DMAP在大多數(shù)情況下表現(xiàn)出高效性，但對于某些大位阻羧酸參與的反應效率較低。
ATD-DMAP可能的作用機制如圖6：羧酸鹽進攻ATD-DMAP中的三嗪酮部分，形成活化酯，然后釋放出游離的DMAP與活化酯反應，得到N-?；拎ぶ虚g體，進一步發(fā)生醇解或氨解反應，得到相應的酯和酰胺。
圖6 ATD-DMAP作用機制
Kunishima團隊開發(fā)的新型縮合試劑ATD-DMAP，具有穩(wěn)定性好，操作簡便，反應迅速及收率高等優(yōu)點，該試劑可促進羧酸與醇的酯化反應以及羧酸與胺的酰胺化反應，適用于多種底物的快速合成。同時ATD-DMAP在合成手性中心的酯或酰胺時，表現(xiàn)出優(yōu)異的消旋抑制能力，有效避免消旋化副產物的產生。因此，該試劑藥物合成等領域具有廣闊的應用前景。
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參考文獻：
[1] Liu, J.; Fujita, H.; Kunishima, M., et al. Development of a triazinedione-based dehydrative condensing reagent containing 4-(dimethylamino) pyridine as an acyl transfer catalyst[J]. Org. Biomol. Chem., 2021, 19, 4712?4719.
